药物简介
概述
　　
　　1976年，Morgrn等首次发现在丝裂原刺激的淋巴细胞培养上清或称条件培养基(Conditional medium，CM)中存在一种因子，它能够选择性地维持T淋巴细胞在体外长期生长，人们将该因子称为T细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF）。除此之外，人们发现CM中还存在其它生物学活性，如辅助刺激胸腺细胞增殖的活性等等。于1979年在瑞士召开的第二界国际淋巴因子会议上，专家们认为上述活性均是由辅助性T细胞（TH）由释放的同一种因子介导的，为了统一命名，专家们规定将联系白细胞间相互作用的因子统称为白细胞介素（Interleukin，IL），将由激活的T细胞产生的、在淋巴细胞间起相互作用的因子即以往的TCGF称为白细胞介素2（Interleukin一2，IL一2），将由激活的巨噬细胞产生的、以往称为淋巴细胞激活因子（Lymphocyte activating factor，LAF）命名为白细胞介素1（Interleukin-l，IL-1）。随着研究的不断深入，人们发现除了激活的T细胞外，其它多种组织细胞也可产生IL-2，而且IL-2除了作用于T细胞外，还可作用于多种免疫效应细胞，包括B细胞、巨噬细胞、NK细胞，并能诱导产生新型的杀伤细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞（Lymphokine-activated killer cells，LAK），特别是1983年基因重组IL一2的问世，使得IL-2的研究取得了更大的进展，目前，IL-2已被应用于治疗肿瘤、免疫缺陷和感染性疾病并取得了显著的效果。有人应用IL-2或其受体的单克隆抗体治疗移植排斥和自身免疫性疾病也已观察到初步的疗效，预计在未来的几年中，有关IL-2的基础研究和临床应用还将取得更大的进展。
　　
　　 白细胞介素2的分类
　　1.天然IL一2
　　由正常的IL-2产生细胞所产生。人天然IL一2主要用人外周血淋巴细胞（PBL）、扁桃体淋巴细胞、脾脏细胞等制备。牛天然IL一2主要从牛PBL中诱导。鼠天然IL一2主要从鼠脾脏细胞诱导提取。
　　2. 非天然IL-2
　　非天然 IL-2可来源于某些白血病细胞、淋巴瘤细胞和某些病毒转移的细胞，例如，人白血病Jurkat细胞、鼠淋巴瘤EL一4细胞经适当诱导剂刺激后均可产生高水平的 IL- 2，感染HTLV-II的人T淋巴细胞可自发分泌IL-2，长臂猿淋巴瘤MLA－144细胞不需任何诱导剂刺激也能持续分泌高水平的IL一2人。 对非天然IL-2研究最多的是利用基因工程的方法用大肠杆菌、酵母、某些哺乳动物细胞（如COS-7）表达并制备重组IL-2。目前，人们已成功地制备并纯化到了大量的人、牛、鼠的重组IL一2。凡以基因工程的方法表达并制备的白细胞介素2即称为基因工程（或重组）白细胞介素2，它具有与天然IL-2同样的生物活性。

　　白细胞介素2的特性

　　IL-2是一种糖蛋白。人、猿和大鼠的IL一2都是以单股多肽链形式存在的，其分子量为19～20KD（用凝胶过滤法测得）或15～17KD（用SDS- PAGE测得）。小鼠IL-2的分子量为30～40KD（用凝胶过滤法测得），它是由分子量为15～17KD的亚基经非共价键联结而成的二聚体。
　　各种来源的IL-2均具有明显的疏水性，此性质可用于IL-2的纯化。像其他淋巴因子一样，分泌型IL-2的分子大小和电荷多少都有不均一性，此差异取决于细胞来源和诱导的方法。现已证明，IL一2的此种不均一性是由于糖基成分不同所致。人IL-2多肽链中含有等量的酸性氨基酸和碱性氨基酸，其等电点在PH7左右；鼠IL一2多肽链中含有20个酸性氨基酸、14个碱性氨基酸，故其等电点偏酸。

　　白细胞介素2的肽链结构

　　人IL-2是一条由133个氨基酸残基组成的多肽链，含有一个链内二硫键，其氨基酸序列为：
NH2APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMP KKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVVLELK
GSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLTCOOH，二硫键位于58与105位两个半胱氨酸之间。
天然人IL-2尚含有糖基结构。
　
　　英路因简介

　　英路因系采用基因工程技术生产的一种无菌、稳定、高纯度的白细胞介素-2冻干制剂。白细胞介素-2为水溶性蛋白，分子量为15,500道尔顿,是从含有人白细胞介素-2的重组大肠杆菌中提取、纯化、比活性为1×107单位/毫克蛋白。冻干后的英路因注射剂为白色粉末，每支制剂分别含有10万、20万、50万和100万单位的白细胞介素-2，缓冲液和保护剂等。

　　 英路因I、II期临床资料

　　药代动力学
　　英路因静脉注射后在人体的代谢为二房室模式，分布相的半衰期（T1/2α）约为5分钟。消除相的半衰期(T1/2β）为60分钟。肌肉和皮下注射给药后，血中白介素一2浓度比较稳定，一般为静脉注射瞬时血浓度的2％。一定剂量的白介素一2给肿瘤病人做2小时静脉输往时，很快即达到峰浓度。其消除相半衰期为30分钟。皮下注射或做24小时静脉输注时，峰浓度相对较低，但维持时间较长。
　　英路因经静脉注射后，主要聚积于肾脏，肝脏、脾脏、肺脏也有分布。肾脏是白介素一2的主要代谢器官。英路因在肾小管中被肾脏组织细胞胞液中存在的某种酸性酶类分解后，从尿排出。
　　安全和耐受性
　　受试者为住院病人，经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤患者，Karnofsky评分＞60分，放、化疗结束4周以上，血象、肝肾功、心电图正常，无慢性呼吸、消化、循环、泌尿系清史，无高血压、低血压病史，无药物过敏史。
　　试验方法如下：
　　1）从初始剂量开始，逐例从低剂量提高到一定剂量，共6组。
　　2）初试剂量定为rIL－2 20万U／m2／次，以后根据反应情况决定增量幅度，直至达到最大耐受量（MTD）。
　　第1组 20万U／m2／次
　　第2组 40万U／m2／次
　　第3组 80万U／m2／次
　　第4组 100万U／m2／次
　　第5组 160万U／m2／次
　　给药方法：rIL-2+N.S 2ml, 皮下注射, 每周2次×1周。
　　观察指标：血压情况、呼吸情况、消化道反应、体温、寒战、水肿、血象、肝肾功、心电图及其它特殊反应。

　该试验结果如下：
　1）rIL-2的毒性反应包括呼吸困难、轻度消化道反应、局部红肿、肌肉疼痛、多汗、轻度肝功能损害、心电图改变。
　2）除最高剂量组出现不能耐受的肌肉疼痛、多汗、室性早搏之外，其余毒性均能耐受且不经处理自行缓解。
　3）高剂量rIL－2(160万U/ m2)皮下注射出现心电图改变，室性早搏，为其剂量限制性毒性。
　4) 根据上述观察结果，中国人使用rIL－2皮下注射最大耐受量为160万U/ m2，推荐II期临床试用剂量为50一100万U/m2, 皮下注射，每周2-3次。

　　疗效
　　本资料来源于中国医科学院北京肿瘤医院、北京协和医院、北京中日友好医院、北京医科大学人民医院、北京医科大学泌尿外科研究所、解放军301医院、北京胸部肿瘤研究所、天津肿瘤医院、天津第二中心医院以及鞍山第四人民医院等十多家的多中心临床试验总结。

　　1．病例选择：
　　1）经病理组织学或细胞学检查确诊的恶性肿瘤患者。
　　2）不适于常规有效治疗方法者，或常规治疗失败、复发的晚期肿瘤患者。停止放疗、化疗4周以上。
　　3）Karnofsky评分≥60分，预计生存期＞3月。
　　4) 年龄、性别不限。
　　5) 必须具有可测量的肿瘤病灶或其它可靠的客观疗效观察指标。
　　6) 对生物制剂无过敏反应者。
　　7）共有151个病例，肺癌、肾癌、乳腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等19个病种。
　　2. 给药方法及用药剂量
　　1) 皮下注射：白细胞介素一2（rIL－2）50-100万U／m2，皮下注射，每周2一3次，4一6周为一疗程。
　　2) 胸腹腔腔内给药：
　　白细胞介素一2（rIL-2）30-50万U/次．胸腹腔腔内注射, 每周1一2次，2一4周为一疗程。
　　3）瘤体注射：将药物直接注射到肿瘤瘤体，根据肿瘤病灶大小决定用药剂量，每次使用白细胞介素一2不少于5万U，隔日一次，2一3周为一疗程。
　　3．结果和结论
　　1）本组II期临床试验证明，rIL一2对晚期恶性肿瘤有较好疗效，总有效率达43.05％。
　　2）rIL一2应用胸、腹腔腔内给药方法治疗癌性胸腹水，有效率高达75%，瘤体注射给药方法治疗实体瘤有效率率33.33%，表现出较强的抗肿瘤活性；皮下注射给药方法有效率达15.52%。上述结果与国内、外其它组的试验结果相近。
　　3）本组病例主要的毒副作用表现为发热、注射局部疼痛、类感冒症状，个别病人表现轻度呼吸困难、消化道反应、水肿、皮疹、口干、骨髓抑制、转氨酶升高、心电图改变；以上各种毒副作用大多为轻度，病人能够耐受，且不经特殊处理可自行缓解，无一制患者因毒副作用而中止治疗。
　　4）大多数病例经rIL一2治疗后免疫功能有不同程度的改善。
　　5）rIL一2使用后可明显改善晚期肿瘤患者的生活质量（QOL）。

　　英路因临床应用

　　适应症
　　英路因主要适用于肾癌、黑色素瘤、膀胱癌、结肠癌、肺癌、以及非何杰金氏淋巴瘤、癌性胸腔积液等肿瘤疾病的治疗。

　　剂量与用法
　　用英路因治疗肿瘤可采用皮下注射、胸腹腔腔内注射、瘤体注射及静脉注射等方式给药。
皮下注射：用于肾癌、膀胱癌、黑色素瘤等肿瘤的全身治疗。每次50-100万U／m2，每周3次，6-8周为一疗程。与干扰素和化疗药物联合应用疗效更加。
　　胸腹腔内注射：用于肺癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌引起的癌性胸腹水。每次50-100万单位, 每周2次，2-4周为一疗程。
　　瘤体注射: 用于治疗乳腺癌、鼻咽癌等肿瘤的淋巴结转移。根据肿瘤病灶大小决定用药量。每个瘤体每次使用英路因不少于5万U，隔日1次，4周为一。疗程。
静脉滴注：每次20－40万U／M'，加入生理盐水500m1，静脉滴注2-3小时，每日1次，每周连用4日，4周为一疗程。
　　介入动脉灌注：每次40万U，2周1次，6周为一疗程。

　　副作用
　　英路因是一种基因工程蛋白质药物，不良反应温和。患者一般情况下均能耐受，且多为一过性或可逆性反应。
　　常见的副反应为发热、类感冒症状及注射局部疼痛等。其他可能出现的副反应有呼吸困难、消化道不适，水肿、皮疹、骨髓抑制、转氨酶升高、心电图改变。
　　用英路因资料前后或治疗过程中给予消炎痛等药物可减轻副反应症状。

　　禁忌症
　　英路因禁用于以下病人：
　　对英路因中白细胞介素-2或其它组分有过敏反应的病人；
　　患有严重心脏病、有心脏病史者；
　　严重的肝功能、肾功能不全或骨髓功能不正常者。癫痫及严重中枢神经功能损伤者。

　 注意事项

　　1）英路因应在良好的诊断及治疗设备监护下，由医生指导使用。
　　2）过敏体质患者用药应慎重，必要时应先做皮试，阴性者方可用药。
　　3）哮喘及自身免疫性疾病患者用药应谨慎。
　　4）肝、肾功能不全的患者需密切监视肝肾功能指标。
　　5）心肺功能不全的患者，用药应极为小心。
　　6）骨髓抑制患者用药应谨慎、密切监视血象变化，定期做全血记数检查。
　　7）精神障碍或中枢神经系统病变的患者，用药应极为谨慎。建议对所有用药患者进行仔细的神经及精神监测。
　　8）儿科用药：英路因对18岁以下患者用药经验较少，故对此类患者用药应谨慎。
　　9）妊娠及哺乳期患者：目前没有妊娠及哺乳期患者使用英路因的治疗。鉴于英路因对人体代谢及生理的深远影响，故应权衡对孕妇的临床益处明显大于对胎儿可能产生的任何伤害时方可使用。目前未知英路因是否经乳汁分泌，但英路因可能对哺乳婴儿有潜在的不良反应，故应当根据母亲病情决定是否停止哺乳或终止用药。使用英路因的患者，应采用避孕措施。
　　10）无菌开启西林瓶，以1毫升注射用水注入瓶内轻摇，待完全溶解后即可使用，溶解后不易久置。

　　其它内容

　　1．规格
　　10万、20万、50万或100万单位，西林瓶装。
　　2．贮存
本品贮存于2一8℃，暗处，勿冻勿热。
　　3．有效期
　　本品有效期为三年。
　　4．批准文号
　　10万国际单位，卫药准字（1997）沈三生S一04号；
　　20万国际单位，卫药准字（1997）沈三生S-05号；
　　50万国际单位，卫药准字（1997）沈三生S-06号；
　　100万国际单位，卫药准字（1997）沈三生S-06号。
　　5．制造单位
　　沈阳三生制药股份有限公司
　　6．地址
　　沈阳经济开发区10号路1甲3号（110141）