1、专家呼吁：子宫肌瘤不要一切了之

    北京８月１５日专电子宫肌瘤高发使越来越多的患者失去了子宫，从而也引发了一系列的家庭危机。为此，有关专家呼吁：医生要刀下“留情”。

    据了解，现在子宫肌瘤在育龄妇女中的发病率高达３５％。过去对这种病没有好的治疗方法，只好切除子宫。虽然切除子宫并不影响夫妻性生活，但不少患者在切除子宫后还是出现了感情危机，有的丈夫认为妻子没子宫是个不完整的女人，从心理上嫌弃妻子；一些切除子宫的妇女也觉得低人一等。有调查表明，无论在国内国外，切除子宫妇女的离婚率比健康者要高得多。近年来，随着医学技术的进步，治疗子宫肌瘤的方法也多了起来，切除子宫已不是子宫肌瘤患者的唯一选择。据专家介绍，目前子宫肌瘤治疗主要有两种疗法，一是把供应子宫肌瘤营养的血管栓塞，使瘤体萎缩坏死；二是中药治疗。然而一些基层医院至今仍然把切除子宫作为治疗子宫肌瘤的惟一手段，不但增加了患者的痛苦，也给夫妻感情的稳固留下隐患。

    为此，江苏省人民医院妇产科副主任医师刘嘉茵提醒患者，不要轻易切除子宫；医生要刀下留情，能够保守治疗的就不要一切了之。 返回

    2、妊娠合并子宫肌瘤22例分析

    吴琳　尹国武　雷锦秀 关键词：妊娠； 子宫肌瘤 中图号：R714.2　　　文献标识码：B 文章编号：1000-2790(2000)03-0310-01 0　引言 　　

    自1993-06/1999-06，我院共收治妊娠合并子宫肌瘤患者22 例，10例自行经阴道分娩，12例行剖宫产加子宫肌瘤剔除术，均取得了较好的效果，现报告 如下.

1　临床资料

    1.1　一般情况　年龄25～34岁，孕周35～40 wk，均为初产妇，其中5例有自然流 产史. 孕前B超检查发现子宫肌瘤10例，孕期B超检查发现子宫肌瘤8例，剖宫产术中发现子宫肌瘤4例. 除12例为单纯妊娠合并子宫肌瘤外，另有5例并发胎膜早破，其中2例并发胎儿宫内窘迫；4例并发胎位异常（臀位），其中2例并发早产及胎儿宫内窘迫； 1例并发前置胎盘.

    1.2　阴道分娩情况　12例单纯妊娠合并子宫肌瘤的患者，肌瘤位于子宫体 部，直径<6 cm，肌瘤核可随着宫壁的伸展而移位. 自然临产后，密切观察产程进展，监测胎儿胎心. 2例因继发性宫缩乏力，致产程延长而行剖宫产，其余10例均自行经阴道分娩成功，产后给予足量抗生素及缩宫素.

    1.3　手术情况　12例患者均在硬膜外麻醉下行剖宫产加子宫肌瘤剔除术 . 手术指征：绝对产科指征5例，相对产科指征5例，阴道试产失败,行剖宫产2例. 手术时间60～120 min，平均84 min. 术中出血200～800 mL，平均400 mL. 每例剔除肌瘤1～7个，平均3.5个. 最大肌瘤直径10 cm, 10例肌瘤直径超过6 cm. 最大肌瘤位于子宫下段4例，其余8 例均位于宫体.

    1.4　病理检查　12例患者剔除肌瘤均经病理检查证实为子宫肌瘤. 其中 伴有红色变性3例，透明变性1例，玻璃样变性1例及淀粉样变性1例.

2　讨论 　　

    子宫肌瘤是年轻妇女较易发生的良性肿瘤. 妊娠合并子宫肌瘤发病率为0.3%～7.2%［1 ］，它具有以下特点: ①肌瘤数量多，生长快; ②易引起各种产科并发症. 22例中10例并发胎膜早破、前置胎盘、早产及胎位异常等; ③肌瘤易变性. 由于激素水平增高、机械性压迫及增大的肌瘤内血循环不良，可引起肌瘤玻璃样变性、粘液变性、脂肪变性、退行性变甚至出血坏死，但以表现为出血坏死的红色变性较为多见，约占40%［2］. 12例中有6例伴 有各种变性，其中伴有红色变性者3例; ④易漏诊，本组22例患者有4例漏诊. 漏诊的原因除孕早期子宫肌瘤细胞肥大水肿，质地变软，致子宫肌瘤与周围肌层的界限不清，而造成难以辩识的影响外，B超检查及孕前查体的不仔细也是漏诊率高的原因之一. 　　

    当患者为妊娠中晚期时，若肌瘤位于腹腔内，直径<6 cm，预测随子宫增大，胎头下降，肌瘤不足以妨碍胎儿经阴道娩出者，可行阴道分娩，但必须注意宫缩乏力、内旋转异常和分娩后的迟缓性出血；若有产科并发症，可适当放宽剖宫产指征. 对于剖宫产时是否同时行肌瘤剔除术人们一直持有争议. 由于妊娠时子宫血管怒张，且肌瘤软化与周围正常组织界限不清，胎儿娩出后，子宫收缩变形，不易行剔除术，但同时手术可减少患者2次开腹的痛苦. 我们的体会是：合理设计手术方案，选择一个能剔除几个肌瘤的切口，一般为纵切口；同时加强宫缩减少术中出血；切开宫壁稍深些，暴露层次后尽量快速钝性分离，带蒂肌瘤根部需扭断；子宫壁不必修剪或切除太多，以防缝合困难及缝合后子宫严重变形；对位于子宫下段的肌瘤，剔除时可暂时阻断双侧子宫动脉血流以减少术中出血. 术后应给予足量抗生素及缩宫素. 　　

    总之，妊娠合并子宫肌瘤是比较特殊的疾病，我们必须加强责任心，减少临床漏诊率，临产后要严密观察产程进展，检测胎儿胎心，适当放宽剖宫产手术指征，以保证母儿安全.

作者简介：吴　琳(1962-)， 女(汉族)， 江苏省镇江市人. 主治医师， 现在第四军医大学基金班学习. Tel.（029）3577711 作者单位：吴琳（第四军医大学唐都医院妇产科，陕西 西安 710038） 　　　　　尹国武（第四军医大学唐都医院妇产科，陕西 西安 710038） 　　　　　雷锦秀（陕西省佳县人民医院 719200） 返回

3、米非司酮对子宫肌瘤组织中孕激素受体基因表达的影响

孙梅　朱国璋　周丽蓉　张永莲　俞瑾 作者单位：200011 上海医科大学妇产科医院(孙梅，周丽蓉，俞瑾)；中国科学院上海生物化学研究所分子生物学国家重点实验室(朱国璋，张永莲) 　　

    【摘要】　目的　研究子宫肌瘤组织中孕激素受体(PR)基因的表达情况，从PR基因的转录及翻译水平探讨米非司酮治疗子宫肌瘤的作用机理。方法　采用Northern印迹法和羟基磷灰石(HAP)单点饱和分析法，分别测定27例单纯手术治疗(单纯手术组)及6例术前口服米非司酮每天25 mg共3个月(米非司酮组)的子宫肌瘤患者的肌瘤瘤心、瘤边缘及子宫体正常肌组织中PR mRNA和PR蛋白。结果　单纯手术组瘤心和瘤边缘中PR mRNA及PR蛋白水平在卵泡期和黄体期均显著高于子宫体肌组织(P＜0.01)，呈持续高表达，而瘤心和瘤边缘间差异无显著性(P＞0.05)；米非司酮组4例术前未停药者，肌瘤及子宫体肌组织中PR mRNA和PR蛋白水平均明显降低，2例术前停药1月者，上述组织中PR mRNA与单纯手术者相似，但PR蛋白仍处于低水平。结论　子宫肌瘤中PR基因呈持续高表达。米非司酮能抑制PR基因的表达，在mRNA水平上的影响是可逆的，在蛋白水平上的影响持续时间较长。 　　

    【关键词】　米非司酮　　子宫肿瘤　　平滑肌瘤　　受体，孕酮　　基因表达

    子宫肌瘤是妇科常见的良性肿瘤，在生育期妇女中发病率约为25%［1］，是导致育龄期妇女行全子宫切除术的主要原因之一［2］。近年来孕激素(P)及其受体(PR)对子宫肌瘤的影响受到重视。研究表明，肌瘤中PR mRNA及PR蛋白表达水平均高于正常肌组织［3］；P可促进肌瘤细胞分裂，刺激肌瘤生长［4，5］。抗P制剂米非司酮可使肌瘤体积显著缩小［6］。但关于米非司酮对子宫肌瘤中PR基因表达的影响迄今未见报道。本研究旨在从子宫肌瘤组织及子宫体正常肌组织中PR mRNA及PR蛋白的表达水平，研究米非司酮治疗子宫肌瘤的作用机理。 资料和方法 　　

    一、研究对象 　　选自1993年12月至1995年12月间在上海医科大学妇产科医院中西医结合科就诊的33例子宫肌瘤患者，均有不同程度的月经过多、痛经及盆腔包块等临床表现。妇科检查及B超证实为子宫肌瘤，而无其它妇科肿瘤等疾病。所有患者以往月经规则，近3个月内无类固醇激素使用史，肝功能正常。分为两组：单纯手术组27例，平均年龄44.5岁(34～52岁)，18例在卵泡期、9例在黄体期行全子宫切除术，术后病理诊断证实为子宫肌瘤。米非司酮组6例，从月经周期第5天起连续口服米非司酮，每天25 mg，共3个月。所有患者服药后均停经，但无潮热、盗汗、心悸及烦燥等绝经期症状，血中雌、孕激素水平均无明显改变，一直在门诊定期随访。5例患者肌瘤明显缩小，手术原因分别为：1例停药1年后肌瘤长大，于再服米非司酮1月后手术；2例肌瘤较大，米非司酮治疗3个月后手术，其中1例为乳腺癌根治术后，1例服药前后内膜均为增生过长；5例中术前未停药者4例，1例停药1月内手术；另1例服药3个月后肌瘤未见缩小，于停药1月内手术。6例患者术前均未恢复月经。术后子宫内膜组织切片诊断，5例子宫内膜呈增生反应，1例呈分泌反应。6例患者服药前与单纯手术组比较，两组的年龄、子宫大小、子宫肌瘤大小和激素水平差异均无显著性。两组治疗前全身状况差异亦无显著性。 　　

    手术切除的新鲜肌瘤(包括肌瘤的瘤心和瘤边缘)及子宫体正常肌组织立即置液氮中冷冻，并存放于-70℃冰箱，待检。 　　

    二、方法 　　

1.总RNA的抽提及Northern印迹法测定PRmRNA：采用异硫氰酸胍-苯酚-氯仿一步法［7］从0.5 g肌瘤组织或子宫体肌组织中抽提总RNA。每份样品取40 mg总RNA在1.2%琼脂糖/17.9%甲醛变性凝胶上电泳。每块凝胶上均用同一标准作对照。将溴乙啶(EB)加到每份样品中以检测28S和18S rRNA强度，用以判定样品RNA的含量和质量。用毛细管洗脱法将RNA转移到尼龙膜(Hybon-Nnylon，美国Amersham公司产品)上，在紫外交联机(Gs Gene Linker U-V Chamber,美国BIO-RAD公司产品)中用紫外线将RNA交联固定于尼龙膜上。用随机引物法标记人PR cDNA(2.4kb，编码区域EcoRI-HindⅢ片段)及小鼠β-actin cDNA(2.0kb)作为探针(比活为5×108cpm/ng)，分别与每块膜于65℃杂交炉(Hybridisation Oven，美国Appligene公司产品)杂交过夜。洗膜后于-70℃放射自显影，用岛津CS-930双波长扫描仪(日本)进行 PR mRNA密度定量。杂交后湿润尼龙膜用洗脱缓冲液(10mmol Tris-Hcl， pH8.0，1mmol EDTA，0.1%SDS)于95℃洗涤30分钟，以除去杂交信号，用于下一次杂交。 　　

    2.组织胞浆蛋白抽提及羟基磷灰石(HAP)单点饱和分析法测定PR含量：将0.5 g上述储存的组织置冰浴中，按1∶6(W/V)于3 ml抽提缓冲液(10mmol Tris-HCl， pH7.5，1mmol二硫苏糖醇，10%甘油，10mmol钼酸钠，1mmol PMSF，0.01μg/ml Bactrasin，0.01μg/ml leupeptin)中剪碎，用组织分散器匀浆，于4℃2 500 r/min离心15分钟，上清液再经超速离心机(Centrikon T-2 080，瑞士Kontron公司产品)超速离心(105 000 r/min 4℃)1小时，上清液即为所抽提的组织胞浆蛋白液，用考马斯亮蓝-250/牛血清白蛋白法测定蛋白量。 　　

    在200 μl反应体系中，加入200μg胞浆蛋白与3H-R5020(86.7 Ci/mmol，美国Dupon T公司产品)。反应终浓度为15nmol/ml)反应，非特异性结合由加入100倍的非标记R5020(美国Dupon T公司产品)测得。样品置于4℃孵育16～18小时，加入0.3 ml 60%HAP(上海生化所申华公司)，混匀15分钟，每5分钟振荡1次以吸附结合的3H-R5020-PR复合物，经滤纸负压抽滤，用5 ml洗脱缓冲液(10mmol Tris-HCl， pH8.0，10mmol磷酸二氢钠，1%吐温-80)洗涤3次，抽干，滤纸片及沉淀置5ml 0.4%PPO-popop-二甲苯闪烁液中闪烁计数。 　　

    三、统计学方法 　　

    肌瘤与肌组织的比较采用配对t检验，单纯手术组与米非司酮组的比较采用两样本均数比较的t检验。上述分析由SPSS/PC+V3.0软件和LBM PC80 486兼容机进行处理。数据以±s表示。

    结果 　

        一、单纯手术组肌瘤及子宫体肌组织PR mRNA及PR蛋白的表达水平 　　琼脂糖电泳显示，总RNA的28S和18S条带清晰，说明RNA质量稳定；作为内标的管家基因，β-actin mRNA(2.0 kb)条带的灰度一致，表明每一泳道40 μg总RNA的上样量稳定；PR mRNA的大小由28 S和18 S的大小及其迁移率计算而定。大批量样品分别在多张膜上杂交，每张膜均点有同一等量的标准样品，以尽量缩小批间误差。2例肌瘤患者的肌瘤瘤心、瘤边缘及子宫体肌组织中PR mRNA的Northern印迹法检测结果显示，PR mRNA的主带位于11.1 kb处。 返回

     4、子宫肌瘤的介入治疗

良性肿瘤，据大量尸体解剖发现，30岁以上的妇女约有20%在子宫内有大小不等、单个或多个肌瘤存在。传统的治疗包括子宫肌瘤剔除术、子宫全切术以及激素治疗等，但手术创伤大，而激素治疗疗效不肯定且易制体内激素紊乱。随着介入放射学的不断发展，经子宫动脉栓塞治疗子宫肌瘤，由于其创伤小、疗效佳而越来越引起广大妇产科医师的重视。     

    一、适应证及禁忌证

    1．适应证：①子宫肌瘤体积较大充塞盆腔，临床压迫症状明显者。②子宫体积增大达到怀孕3个月大小或疑有肉瘤样变者。③月经量增多显著以至出现继发性贫血者。④手术禁忌或不愿行手术者。

    2．禁忌证：由于可根据患者不同情况使用不同的栓塞剂及量，因而除了造影剂过敏及严重的心、肝、肾疾病外无绝对禁忌证。

    二、术前准备

    1．患者准备：术前尽可能将患者的身体状况调整至较好的状态，以能顺利度过栓塞反应关。同样需按常规动脉栓塞术作好术前准备。

    2．器材准备：常规血管造影器材，导管形态常用Cobra导管，4F导管较为合适。如条件允许，可使用微导管系统。

    3．栓塞剂：栓塞剂多选用PVA微粒、明胶海绵、不锈钢圈等。PVA多选用直径为300-500?；明胶海绵经高压高温消毒处理后能延长吸收时间，可制成颗粒或条状，故较常规的明胶海绵效果要好；也有人用碘油作栓塞剂。

    三、方法 分别插管至左右髂内动脉造影，子宫肌瘤造影表现为子宫动脉增粗、动脉被推移受压、血管变直或呈环绕状，同样也可见明显的肿瘤染色。根据造影所示将导管分别超选至双侧子宫动脉内，灌注栓塞剂，栓塞子宫动脉。

    四、术后处理 按动脉栓塞术后常规处理，并予抗炎及对症处理，应加强抗菌补液。

    五、并发症 常见的并发症有：①局部疼痛，皮温升高、红肿，发热，此为栓塞后综合征表现；②阴道排液，多为子宫肌瘤坏死物；③子宫内膜炎、子宫积脓、子宫穿孔，多与宫内感染有关；④卵巢功能减退；等。 内外的大量临床资料表明，子宫动脉栓塞术治疗子宫肌瘤总有效率可达95%以上。与传统手术治疗相比较，采用介入方法治疗子宫肌瘤患者能保留子宫，部分甚至保留生育功能，患者所受创伤小，并发症少，疗效明显，易为患者所接受。因此，采用介入方法治疗子宫肌瘤已成为传统手术治疗有效的替代手段。但由于子宫肌瘤是一良性疾病，栓塞剂量一定要适当。否则，栓塞剂量过多，易引起严重并发症。为此，如操作者经验不丰富，宁可多几次栓塞。

    附图注：女性46岁，因子宫肌瘤入院准备行子宫切除术。术前检查发现血小板低下，改行子宫动脉栓塞术。经右股动脉穿刺F5导管鞘，并进入F5Cobra导管至右髂内动脉造影，示右子宫动脉明显增粗扭曲，分出大量细小动脉供应子宫绝大部分，子宫染色明显。导管超选至右子宫动脉，用高压高温处理之明胶海绵颗粒及条将该动脉栓塞。接着导管超至左髂内动脉造影，见左侧子宫动脉也有类似情况，但仅供应子宫左侧小部分。用同样方法将左子宫动脉栓塞。 返回

    5、生长因子与子宫肌瘤 　　

    GnRH 　　

    促性腺激素释放激素（GnRH）由10个氨基酸组成，调控垂体FSH、LH的释放，通过与其受体结合发挥作用。子宫肌层 、肌瘤组织和体外培养的肌细胞中均有GnRH及其受体的表达。GnRH-A可以抑制体外培养的肌细胞DNA合成，对抗雌、孕激素对肌细胞的促生长作用，同时GnRH-A还可抑制肌细胞合成和释放转化生长因子β（TGFβ）。子宫肌瘤组织通过自分泌/旁分泌形式产生GnRH-A及其受体，可能是GnRH-A治疗后引起肌瘤缩小的机理之一[13]。 　　

    松驰素 　　

    松弛素属于胰岛素家族，在妊娠和非妊娠的妇女主要由黄体产生，子宫肌层、内膜、蜕膜和胎盘也可产生松弛素。子宫肌细胞、肌层血管壁细胞、卵巢和阴道等有松弛素的特殊结合蛋白存在。松弛素能抑制子宫收缩，促进子宫血管和扩张，还能刺激青春期前、妊娠期和去势动物子宫生长。子宫肌瘤组织结合松弛素的能力明显高于肌组织，可能肌瘤组织有高水平的松弛素结合蛋白存在[14]。Ohleth等在动物实验中发现松弛素对猪子宫促生长作用是由局部来源的IGFs和IGFBPs介导的，松弛素提高子宫内IGFs和IGFBPs的浓度，但并不影响血液和卵泡液中IGFs和IGFBPs的水平[15]。 　　

    TGFβ 　　

    TGFβ是由112个氨基酸组成的同源二聚体，有五种异型肽和四种受体亚型。TGFβ至少结合有三种膜蛋白，命名为受体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，几乎存在于所有细胞中。Ⅰ、Ⅱ型受体完成细胞间的信号识别，Ⅲ型受体主要将TGFβ呈介给其他受体。Ⅰ型受体参于胞外基质的合成和沉积。TGFβ调节细胞生长繁殖则由Ⅱ型受体介导。 　　

    TGFβ是一种多效性生长因子，除可对很多类型细胞具有刺激或抑制其增殖和分化作用外，还可以通过调节ECM（细胞外基质）、MMPS（基质金属蛋白酶）和TIMPS（金属蛋白酶组织抑制因子）表达对组织纤维化起重要作用。体外培养的子宫肌细胞、肌瘤细胞以及子宫肌层、肌瘤和内膜组织有TGFβ1、2、3、及其受体的mRNA存在，有明显的周期性变化。而且TGFβ1、2较TGFβ3表达丰富，TGFβ2R较TGFβ1R水平高[16，17]。肌瘤组织中有较高的ECM表达，在增生期子宫肌瘤中，胶原蛋白Ⅰ型、Ⅲ型表达明显高于正常子宫肌组织。GnRH-A对肌瘤组织中TGFβ1、2、3及其受体、ECM、MMPS有下调作用，其治疗后的病人TGFβ及其受体和ECM、MMPS表达明显低于对照组，子宫肌层无此变化。GnRH-治疗后病人的瘤体缩小50%，停药后又恢复治疗前大小，并不见细胞分裂相发生，说明瘤体增大伴随细胞体积的增大和ECM的增多，非细胞数量增多。因此推测：TGFβ可能是与肌瘤大小有关的生长因子[18]。 　　

    bFGF 　　

    碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）由146个氨基酸组成，广泛分布于血管内皮、血管平滑肌和高度血管化的器官，子宫肌组织、肌瘤和内膜上有bFGF及其受体存在，其自分泌/旁分泌的bFGF受卵巢激素的调节。bFGF对子宫肌瘤和肌瘤细胞有很强的刺激增殖作用，呈时间一剂量依赖性。当E2和bFGF联合应用时，并无协同作用，表明它们存在某共同途径，值得注意的是子宫肌细胞对bFGF的反应较肌瘤细胞更加敏感。bFGF在肌瘤生长中的作用可能是通过促细胞增生、血管形成和维持瘤体血供来完成[19]。 　　

    VEGF 　　

    血管内皮生成因子（VEGF）是由两个亚基组成的同源二聚体，有五种亚型，它们在诱导有丝分裂、血管渗透、与肝素结合、分化等方面有相同的效应。VEGF有两种受体亚型，结构与EGF-R相似。 　　

    在人子宫内膜、肌层和肌瘤组织中已鉴定出VEGF的存在，在内膜和肌层中表达随月经周期的不同阶段而变化，E2对其表达有促进作用，呈时间一剂量依赖性。在肌瘤中表达未见周期性变化。GnRH-A对其也无降调节作用。VEGF对平滑肌细胞虽无促有丝分裂作用，但能刺激血管生长。因此，推测VEGF在肌瘤生长中的作用可能是充当一个促血管生成因子，为肌瘤生长提供血供，肌瘤变性、缺氧存在又促进这种作用[20]。 　　

    小结 　　

    子宫肌瘤的发生是多因素、多环节的，同一子宫上的肌瘤起源并不相同，并非由单一的染色体突变的细胞引起，可能是子宫肌组织在各种性激素和生长因子介导下导致局部微环境变化而产生的。 返回